新藥研發活躍 糖尿病市場五年內格局大變

“糖尿病藥物開發的立項報告”上，來自從臨床和市場評估方面探討了糖尿病各種新型藥物的進展。 

    新藥活躍，市場格局將巨變

    數據資料顯示，在范圍內2013年糖尿病藥物的銷售金 額為363.2億美元，其中所占比例57.3%。到2019年時預計糖尿病藥物銷售金額達到601.1億美元，而此時所占比例卻有所 下降，為48.2%，新機制藥物包括DPP-4抑制劑、GLP-1激動劑以及SGLT-2抑制劑在非類藥物中的市場份額將顯著增長（78.5%增至 90.5%）。在眾多的糖尿病藥物當中，預計2019年甘精依然占據銷售金額的榜首，而利拉魯肽、西格列汀、沙格列汀在市場排名上將有所上升，新 制劑甘精、埃塞那肽控釋制劑以及達格列凈在2019年預測當中將在市場排名上占據一席位，替代2013年的、埃塞那肽及。

    另一份數據資料顯示，關于對糖尿病藥物2005-2024年市場趨勢的變化及預測顯示，在2015年存在專利到期的產品，因 此其市場趨勢有所下降，但隨著新的上市，在后期出現明顯增長；DPP-4抑制劑在2014、2015年將達到峰值，而隨后由于有產品專利到期而有所 下降；GLP-1抑制劑峰值在更后期，約2020年；SGLT-2抑制劑由于上市較晚，從2014年-2024年處于向上增長的趨勢。

  治療指南的變化

 宏觀市場的變化與臨床治療的實際變化是緊密聯系的，從國外指南看，腸促胰素在指南中的地位不斷上升。2006年ADA指南指出埃塞 那肽可減輕體重，但價格昂貴、經驗較少，演變到2012年ADA/EASD指南，GLP-1激動劑、DPP-4抑制劑與傳統藥物均為二線選擇，而2013 年AACE指南更將這兩類藥物列為僅次于后的優選藥物。對于中國指南而言，從2010版到2013版指南看，腸促胰素藥物治療地位也有所提升。

    降糖新藥研發進展與熱點按照作用機制及靶點跟蹤，除了上述提及的新型、腸促及SGLT-2抑制劑外，還有更新的其他機制藥物在活躍，如葡萄糖激酶激活劑、G蛋白偶聯受體119等，我們逐一來介紹具體的藥物進展狀況。

    GLP-1激動劑已經上市的GLP-1激動劑共有6個產品，另外一些藥物正處于3期臨床研究或正在注冊審批中，目前主要的研發方向是GLP-1激動劑與其他藥物聯用如聯用所形成的聯合制劑，或開發更長效的GLP-1激動劑。

    目前比較活躍的是禮來公司開發的度拉糖肽，在2014年9月被美國FDA獲批用于治療2型糖尿病，但標簽加框警告其可能增加特定人 群的腫瘤風險。另外，該藥同時期也得到歐盟CHMP推薦獲批，同年7月份也在日本報NDA。而在中國、南非、澳大利亞及加拿大該藥目前正處于3期臨 床研究當中。

    在3期臨床研究中，度拉糖肽存在明確的產品優勢，其1.5mg劑量組在26周治療當中能使HbA1c水平下降1.22%，療效優于 埃塞那肽及西格列汀，并且低血糖發生率較低，相比于埃塞那肽，度拉糖肽一個很大的優勢在于其為一周型制劑。然而，在與其他糖尿病產品相比較中，度拉糖肽也 存在一些不足之處：3期臨床研究顯示該藥降HbA1c水平優于，但不具有臨床意義，并且在空腹血糖下降方面與無明顯差異，胃腸道不良反應較高，而在1期單劑量研究中提示度拉糖肽對心率和舒張壓上升有影響。

    盡管如此，度拉糖肽作為一個周劑型GLP-1激動劑在臨床療效上仍然得到認可，臨床普遍認為GLP-1激動劑降糖效果優于DPP- 4抑制劑，并且對肥胖患者有良好的減肥優勢，對于使用的患者或口服降糖藥失效患者，度拉糖肽同樣存在機制上的優勢。不過，目前臨床結果顯示，度拉糖 肽仍然不能替代成為新診斷T2DM患者的一線治療。

    DPP-4抑制劑

    DPP-4抑制劑的競爭較為激烈，目前共有13個產品上市，研發方向主要是與或SGLT-2抑制劑聯合的復方制劑或開發長效如周劑型制劑。

    SGLT-2抑制劑

    目前已經上市的SGLT-2抑制劑共有8個產品，與DPP-4抑制劑相類似，SGLT-2抑制劑研發的主要方向也在于與或DPP-4抑制劑聯合的固定復方制劑。

    及其類似物

    各大產品公司對于的研發方向主要在于開發更長效或更短效的類似物、與其他藥物如GLP-1激動劑的聯合制劑或在劑型上進行改進。

    葡萄糖激酶抑制劑

    葡萄糖激酶抑制劑大多處于早期開發階段，目前有3個藥物進入2期臨床研究，包括輝瑞的PF-04937319，該藥物適應癥為治療 2型糖尿病，2011年12月啟動2期臨床研究，是一項隨機雙盲安慰劑對照研究，針對T2DM患者在控制不佳情況下，評估PF-04937319 聯合西格列汀的療效與安全性，該研究在2013年1月完成。但直至2014年2月，輝瑞依然把這個藥物停留在2期臨床研究階段。

    GPR119激動劑

    GPR119激動劑大部分藥物也處于早期開發階段，目前有兩個藥物處于2期臨床研究，如賽諾菲公司的MBX-2982，2009年12月開始進行2期臨床研究，但是在2011年，這個項目卻被中斷了。

    PTP-1B抑制劑（Proteintyrosinephosphatase-1B）

    目前只有2個藥物進入2期臨床研究，Isis公司研發的ISIS-PTP-1BRx在2013年開始進行2期臨床研究，該研究是在肥胖的2型糖尿病患者中評估ISIS-PTP-1BRx的療效及安全性，2014年11月發布相關數據。

    GPR40激動劑

    該類藥物進展比較緩慢，目前只有1個藥物進入2期臨床研究，為JTT-851，是由日本Tobacco公司開發，早在2011年開始進行2期臨床研究，直至2014年仍然維持在2期階段。

    11β-HSD1抑制劑

    目前也只有1個產品VTP-34072進入2期臨床研究階段，更早期階段有7個產品，而其他一些產品處于中斷狀態。